Aunque está ampliamente probado que se que se trata de un medicamento que rara vez causa efectos secundarios graves, al uso de la metformina no está excento de consecuencias a nivel gastrointestinal.La diarrea, las náuseas,el dolor estomacal, la anorexia y los vómitos pueden acompañar la ingesta de la medicina si es que no se acompaña con comidas.

Según un ensayo clínico, de todos los medicamentos antidiabéticos la metformina es la que ha reportado el mayor número de molestias gastrointestinales, especialmente al comienzo del tratamiento. El malestar puede ser evitado en un principio por dosis bajas (1 a 1,7 gramos al día) y aumentar la dosis gradualmente. Las molestias gastrointestinales, después de un uso constante y prolongado de la metformina, resultan mucho menos frecuentes.

Asimismo, el uso a largo plazo de metformina se ha asociado con un aumento de los niveles de homocisteína y a la mala asimilación de vitamina B12, especialmente en personas con deficiencia de calcio. Las dosis más altas y un uso prolongado se asocia con aumento de la incidencia de la deficiencia de vitamina B12, y algunos investigadores recomiendan el cribado o estrategias de prevención de esa deficiencia nutricional.